新たなガン検査と治療につながる環状ペプチドが発見される

金沢大学

 金沢大学の共同研究グループは、ガン細胞の転移や抗ガン剤耐性を促進する肝細胞増殖因子「HGF」と特異的に結合する環状ペプチド「HiP-8」を発見し、HiP-8がHGFの作用を阻害すること、およびHiP-8により体内のHGFが豊富なガン組織を可視化できることを実証しました。

効果的で化学合成可能な分子標的薬を求めて

 HGFは細胞増殖因子と呼ばれるタンパク質の一種であり、細胞膜上の受容体タンパク質METと結合することによってその生理作用を発揮し、細胞の増殖や遊走、組織の修復・再生を促します。ガン組織においては、ガン細胞の浸潤や生存を促進する結果、ガンの転移や抗ガン剤の効き目を弱める薬剤耐性の獲得に関与します。

 HGFは活性のない前駆体HGFとしてさまざまな組織に存在する一方、ガン細胞近傍でのみ活性型HGFに変換されます。そのため、活性型HGFのみを選択的に阻害・検出する分子が、ガンの治療用医薬や診断薬として期待されますが、これまでそのような分子は取得されていませんでした。

 特定の分子を選択的に阻害する分子標的薬は、ガンを含む多数の疾患に利用されています。中でも、抗体タンパク質は標的分子に高い特異性を持っていますが、コストが高いことが難点です。一方、化合物医薬は、化学合成で製造できるため安価ですが、標的分子に対する特異性は高くありません。そこで最近にわかに注目されているのが、抗体タンパク質に匹敵する標的特異性を持ち、化学合成で製造可能な環状ペプチドです。

RaPID法を用いて「HiP-8」の取得に成功

 本共同研究グループは、まず、グループ内の菅裕明教授によって確立されたRaPID法と呼ばれる、標的となる生体分子(主にタンパク質)に高い特異性と親和性で結合できる環状ペプチドを高効率かつ敏速にスクリーニング・取得する手法を用いて、活性型HGFにのみ特異的に結合しHGFの作用を阻害する環状ペプチド「HiP-8」を世界で初めて取得することに成功しました。HiP-8は12個のアミノ酸がリング状に連結した環状ペプチドであり、極微量でHGFに結合し、HGFがその受容体METに結合することを阻害します。

 また、本研究では、HiP-8のHGFへの作用機作を明らかにするため、生体分子のリアルな動きや形状変化を観察できる高速原子間力顕微鏡「HS-AFM」を用いて、HiP-8の作用を観察しました。その結果、HGF分子の形状はダイナミックに変化しているのに対して、HiP-8が結合すると、HGF分子のダイナミックな形状変化(分子動態)が強く阻害されることを可視化することに成功しました。タンパク質の活発な分子動態が小さな分子によって阻害されることを観察した初めての成果です。

PETによるイメージングでHiP-8を解析

 さらに、本共同研究グループは、HiP-8のガン診断への応用を検討するため、ヒト肺ガン組織を移植したマウスに放射性同位元素で標識したHiP-8を投与し、PET(ポジトロン断層法)によるイメージング解析と呼ばれる、陽電子を放出する放射性同位元素(陽電子放出核種)で化合物やタンパク質等を標識し、生体内でのそれらの分布を画像化する手法を行いました。解析の結果、HiP-8は活性型HGFの豊富なガン組織に選択的に集積することを明らかにしました。

 本結果は、HiP-8は画像診断のためのPETプローブとして有用であることを示唆しています。また、HiP-8はHGFの作用を阻害することから、活性型HGFに選択的な抗ガン剤としての応用が期待されます。

本研究結果から期待される今後の展開

 本研究により、環状ペプチドHiP-8を用いた新しいPET検査法の開発や、活性型HGFだけを選択的に阻害する分子標的薬の開発につながると期待されます。