オキシトシン治療が自閉スペクトラム症患者の表情に変化をもたらす

国立研究開発法人日本医療研究開発機構

 浜松医科大学精神医学講座の山末英典教授は、東京大学大学院医学系研究科の大和田啓峰医師らと、この疑問を解決するために、自閉スペクトラム症の中核症状を数値化して客観的に評価できる方法を開発しました。

これまでの自閉スペクトラム症の治療

 自閉スペクトラム症(Autism Spectrum Disorder: ASD)は、100人に1人以上の割合で出現する頻度の高い発達障害です。社会的コミュニケーション障害と常同行動・限定的興味という中核症状は、2-3歳で明らかになり一生涯続きますが、これらの中核症状に対して有効な治療薬は無く、その医療上の必要性は世界的に大きなものとなっています。現状では、これらの中核症状については、改善を期待するよりも、行動や感じ方のパターンの特徴として捉えて、その特徴にあった対処方法を身につけることが対応の主流になっています。そのため、中核症状が短期間で変化することは想定されておらず、中核症状を繰り返し客観的に評価できる方法もない状況でした。

自閉スペクトラム症治療薬候補にオキシトシンを

 研究代表者の山末教授らは、ASDの中核症状に対する治療薬の候補として、オキシトシンと呼ばれる、脳の下垂体後葉から分泌されるホルモンの経鼻剤の有効性や安全性を検討してきました。欧米でも行われてきた研究と山末教授らの研究を統合してみると、オキシトシンの社会的コミュニケーションの障害への効果は、単回投与では有効だったと一貫して報告されている一方、反復投与では、効果がなかった、あるいは山末教授らの研究のように、副次評価項目で効果を示したものの、主要評価項目に対しては有効性が見られなかったなどと報告されており、結果が異なっています。この結果が食い違う理由として、評価方法の客観性が不十分であること、反復投与することでオキシトシンの効果が減衰すること、などが疑われていました。

オキシトシンによる改善効果と時間経過による減衰の確認

 本研究では、これまでに山末教授が責任研究者として実施した、それぞれ20名(最終的な解析対象は18名)および106名(最終的な解析対象は103名)のASDの当事者が参加した2つの別個の医師主導臨床試験の際に、6週間毎日2回のオキシトシンまたはプラセボを経鼻投与した前後で、対人場面におけるやりとりの様子を記録した動画のコマ毎に、表情の自動的な定量解析を行いました。これによって、本研究では、表情解析の客観性と定量性の高さを活かすことでオキシトシンの有効性を確認すること、表情解析の繰り返し使用できる特徴を活かして時間と共にオキシトシンの効果が減衰するかどうかを明らかにすることを目的としました。

 事前に精神障害のない定型発達者と比較し、ASDの方の表情には、対人場面での中立表情が明瞭かつ変化しにくく、笑顔も表れにくい特徴があることを見出していました。この特徴に注目すると、オキシトシンを6週間投与すると、別々に行った2つの臨床試験で一貫して、プラセボ投与よりも、中立表情の変化のしにくさを表す数値が改善していました。すなわち、20名の臨床試験で示されたオキシトシンの効果を106名の臨床試験でも確認することに成功しました。

 さらに、2週間おきに効果を検討していた106名の臨床試験データで検討すると、このオキシトシンによる改善効果は、時間と共に変化していました。すなわち、投与開始2週間後に認められた改善効果(効果量d=-0.53)は、投与開始4週後(d=-0.41)や6週後(d=-0.41)には弱まっていました。この投与期間中の効果の減衰には、反復投与で誘発されたオキシトシンの受容体の低下調節などのメカニズムが関係しているのかもしれません。一方で、6週間の投与を終了した後さらに2週間経つと、改善効果は再び強くなっていました(d=-1.24)。この投与終了後の効果の回復、効果減衰のメカニズムから一旦解放されたことによるのかもしれません。

本研究結果から期待される今後の展開

 現在、山末教授は、帝人ファーマ社と共同して改良した新規オキシトシン経鼻剤をASD中核症状の治療薬として実用化するために、国立大学法人北海道大学、東北大学、東京大学、名古屋大学、大阪大学、九州大学と共同して、医師主導治験を行っています。この医師主導治験では、今回示した反復投与による効果減衰を回避するための投与方法の改良をテストしています(AMED治験推進事業)。このように本研究成果は、ASD中核症状に対する治療薬としてオキシトシン経鼻剤を開発する上で、有効性を最大限にする最適化した投与方法を見いだす事につながると期待されます。

 また将来的には、反復投与による効果減弱を示したことで、この効果減弱が起きるメカニズムの解明の取り組みが活発になること、さらには改良した治療薬の開発につながることが期待されます。