腸内細菌がつくる乳酸・ピルビン酸摂取が免疫活性化に繋がる仕組みを解明

国立研究開発法人日本医療研究開発機構

 大阪大学の研究グループは、乳酸菌等の腸内細菌が産生する乳酸・ピルビン酸が、小腸のマクロファージの細胞表面に発現する受容体GPR31に結合し、マクロファージの樹状突起伸長を誘導することを発見しました。

未だ謎の多い腸内

 腸管に多数存在する腸内細菌は、腸管の恒常性維持に重要な役割を果たします。腸内細菌は、私たちが日々摂取する食事成分等から多種多様な代謝分子を作り出しますが、そのような代謝分子の中には、短鎖脂肪酸や二次胆汁酸など私たちの身体の細胞に作用する分子も含まれています。しかし、数多く存在する腸内細菌由来の代謝分子の中で、どのような分子が私たちの身体に作用して、どのような影響をもたらすかについては不明な点が多く残されています。

 一方、腸管には様々な免疫細胞が存在することが知られています。なかでも、小腸の自然免疫細胞であるマクロファージは腸管上皮細胞間から樹状突起を伸ばして管腔内の細菌等を捕捉することで、取り込んだ細菌に対する免疫反応を誘導しますが、その詳しい仕組みは不明でした。特に、腸管上皮細胞層よりも組織の内側に存在するマクロファージがどのように腸管の管腔に向かって樹状突起を伸ばすのかについては分かっていませんでした。

腸管内のマクロファージの仕組みを解明

 小腸のマクロファージが樹状突起を伸ばす仕組みを解析するため、マウス小腸の内容物から得た抽出物を分離、精製したところ、乳酸および乳酸によく似た構造を持つピルビン酸がマクロファージの樹状突起を伸ばす作用をもつことが明らかになりました。また、これらの分子が小腸のマクロファージにどのように認識されるか解析したところ、乳酸およびピルビン酸は、Gタンパク質共役型受容体というタンパク質のひとつであるGPR31に結合することがわかりました。

Gタンパク質共役型受容体「GPR31」

 GPR31は、小腸のマクロファージに強く発現しますが、大腸や脾臓のマクロファージでは発現は認められませんでした。そこで、GPR31遺伝子が働かないようにしたGPR31遺伝子欠損マウスを作製し、乳酸またはピルビン酸を飲水に混ぜて与える実験を行いました。野生型マウスに乳酸やピルビン酸を与えると、小腸のマクロファージは小腸管腔面に向かって顕著に樹状突起を伸ばしましたが、GPR31遺伝子欠損マウスではこの樹状突起の伸長は認められませんでした。また、乳酸やピルビン酸を投与した後に、病原性細菌であるサルモネラ菌に感染させたところ、野生型マウスでは小腸マクロファージによるサルモネラ菌の取り込みが増加し、サルモネラ菌に対する免疫応答およびサルモネラ菌に対する抵抗性も増加しましたが、GPR31遺伝子欠損マウスではこれらの応答は見られませんでした。また、腸内細菌のいない無菌マウスを用いた解析より、乳酸およびピルビン酸は主に腸内細菌によってつくられることがわかりました。種々の乳酸桿菌(ラクトバチラス)株を用いて調べた結果、特にLactobacillus helveticusという乳酸桿菌が乳酸だけでなく、ピルビン酸も高産生することが明らかになりました。Lactobacillus helveticusをマウスに与えたところ、小腸マクロファージによる樹状突起の顕著な増加が認められました。

 以上より、乳酸菌等が産生する乳酸・ピルビン酸が小腸マクロファージに発現するGPR31に結合すると、小腸マクロファージは上皮細胞間から樹状突起を伸ばすこと、その結果、病原性細菌に対する免疫応答および抵抗性が増加することが明らかになりました。

本研究結果から今後期待されること

 本研究により、乳酸およびピルビン酸の摂取が病原性細菌に対する免疫機能を高める可能性が明らかになりました。病原性細菌に対して効率的に免疫を誘導することは社会的な課題となっており、乳酸・ピルビン酸およびGPR31は免疫機能を活性化する新たな標的として、効果的なワクチン開発など、今後の応用が期待されます。また近年、腸内細菌叢のバランスを整えることにより健康を維持する動きが高まっています。

 本研究は、小腸における腸内細菌叢を整えることにより、腸管の病原性細菌に対する免疫機能を高めることができる可能性を示しており、私たちの日常生活に活かすことが期待されます。