ビタミンCが鉄分吸収を促進するメカニズムを原子レベルで解明

ヒトの体内には、釘1本分(約5g)の鉄がイオンとして存在し、様々な生体機能の調節に使われています。鉄は、食物に含まれる鉄イオンを十二指腸の柔毛で吸収することで得られることは古くから知られていました。しかし、その詳細なメカニズムは不明でした。

兵庫大学と理化学研究所の共同研究グループは、放射光と呼ばれる、電子を光とほぼ等しい速度まで加速し、電磁石によって進行方向を曲げた時に発生する強力な電磁波を発生させる
大型放射光施設「SPring-8」を利用して、ヒトの鉄吸収メカニズムに関わる膜タンパク質の立体構造を世界で初めて解明しました。
さらに、その立体構造に基づく機能解析により、食物に含まれるビタミンCや有機酸が鉄分の吸収効率を向上させる仕組みを原子レベルで明らかにしました。

兵庫県立大学

ヒトの体内における鉄イオンの重要性

 私たちは食物に含まれる鉄イオンを、十二指腸で吸収し、酸素の運搬貯蔵・呼吸によるエネルギー獲得・遺伝子の合成・毒素の分解など、重要な生理機能に用いています。ヒトの体内には約5g の鉄イオンが存在します。そのうちの1~2mg が、排泄・皮膚の剥離・脱毛など毎日失われてしまいますが、失った鉄イオンは日々の食事から補っています。これにより、私たちは体内の鉄イオン濃度を一定に保っています。

 しかし、十分に食事をとることができない、あるいは食物中の鉄分が不足していた場合は体内の鉄イオンが少なくなってしまい、鉄欠乏性貧血に陥ります。

鉄欠乏性貧血とは

 鉄欠乏性貧血は、世界人口の約20 億人以上にみられる深刻な栄養問題です。その予防や治療のためには、食物に含まれる鉄イオンを効率よく吸収する方法を見出すための情報が必要です。

 研究開始当時、膜タンパク質を介した鉄イオンの吸収メカニズムが、明らかになっていました。鉄イオンの吸収に関わる膜タンパク質は、食物中の鉄イオン「Fe3+」を還元する酵素 「Dcytb」と、Dcytb によって還元された鉄イオン「Fe2+」を細胞内に取り込むトランスポーター「DMT-1」の2種類です。

 食物に含まれる鉄イオンのほとんどが、 Fe3+の状態で存在しています。しかし、DMT-1 が Fe2+しか輸送できないため、Dcytb が Fe3+を Fe2+に変換する重要な役割を担っています。本研究グループは、ヒトの十二指腸における鉄イオンの吸収メカニズムを、さらに詳しく理解するために、鉄イオンの吸収に重要な鉄還元酵素 Dcytb の立体構造や機能メカニズムを明らかにすることを目指しました。

脂質キュービック相法を用いたDcytbの立体構造解明

 本研究グループは、Dcytbの鉄還元メカニズムを解明するために、高純度なヒト由来 Dcytbを調製し、脂質キュービック相法と呼ばれる膜タンパク質を脂質二重層に再構成させた状態で結晶化させる方法 により、脂質環境中で Dcytb の結晶を作りました。その結晶に大型放射光施設「SPring-8」の理研マイクロフォーカスビームラインBL32XUの高輝度なX線ビームを照射し、測定したデータを解析した結果、世界で初めてヒト由来Dcytbの立体構造を解明しました。

 Dcytbは、6本のαヘリックス構造からなる単量体が2つならんだホモ二量体と呼ばれる、同一分子の二量体を形成しており、単量体あたり 2 分子のヘムと呼ばれる、ポルフィリンと呼ばれる環状平面分子の中心に鉄原子をもつ化合物を含んでいました。ビタミンCと金属イオン(Fe3+の代わりに加えた Zn2+)は、Dcytb の腸管腔側に面した部分に結合していました。この構造から、DcytbはFe3+だけでなくビタミンCを協働的に結合することが明らかになりました。また、Dcytb の細胞質側にもビタミンCが結合しており、Fe3+の還元に用いられる電子は、ビタミンCから供給され、タンパク質中を通って腸管腔側の Fe3+へと伝達されることがわかりました。

さらに、これらの構造情報に基づく機能解析により、ビタミンCだけでなく食物に含まれるクエン酸やリンゴ酸などの有機酸も、Fe3+とともに Dcytb に結合し、Fe3+の還元反応を促進することを見出しました。Dcytbはホモ二量体を形成しており、単量体あたり 2 分子のヘム(シアン色のスティックで表示)を含んでいました。

 各単量体は 6本の膜貫通ヘリックス (1-6) からなり、N末端とC末端は細胞質側に向いていました。ビタミンCは細胞質側と腸管腔側に結合しており、腸管腔側のビタミンCは、金属イオンと協働的にDcytbに結合していました。

鉄欠乏性貧血予防や治療への期待

 鉄欠乏性貧血の原因は、発展途上国における食料不足だけでなく、先進国において、過度の減量などにより発症する頻度が高く、世界的な栄養問題として早急な予防対策が望まれています。

 本研究でビタミンCやクエン酸などが、鉄イオンの吸収に必須の反応を促進する仕組みを原子レベルで解明したことは、鉄分を効率良く摂取する方法や、鉄代謝異常による疾病への理解につながり、世界人口の20億人以上を苦しめる、鉄欠乏性貧血の予防や治療の端緒を拓くと考えています。