うつ病の原因は自然免疫系による脳内炎症

日本医療研究開発機構

 神戸大学と京都大学の共同研究で、ストレスによる抑うつの誘導において自然免疫(侵入してきた外来微生物により、速やかに誘導される生得的な生体防御機構)系による脳内炎症が重要であることを発見した、と日本医療研究開発機構が発表しています。これは、うつ病の病態に脳内細胞の機能変化が重要であることを示しており、自然免疫分子を標的にした新たな抗うつ薬の開発につながる可能性があるとのことです。

うつ病と炎症の関係

 ・うつ病患者の血液中では炎症性サイトカイン(炎症を促進する働きをもつ、細胞間のシグナリングを担う蛋白質の総称)が上昇すること。

 ・うつ病患者の脳内で炎症担当細胞であるミクログリア(炎症性サイトカインの放出や貪食機能を通じて、脳内の組織の恒常性維持・脳疾患の病態に深く関わる、脳内の主たる免疫担当細胞)が活性化していること。

 ・慢性炎症性疾患(粥状大動脈硬化・リウマチ性関節炎・悪性腫瘍・神経変性疾患など慢性炎症が関わる疾患のこと)の患者では、うつ病の併発率が高いこと。

 上記のような報告があり、うつ病と炎症との関係は以前から示唆されてきましたが、因果関係は不明な点が多くあったとのことです。

今までの抗うつ薬

 既存の抗うつ薬の多くは、モノアミンという神経伝達物質を標的としています。しかし、一部のうつ病患者にのみ有効とのことで、うつ病創薬のためには新たな標的分子が望まれています。

研究の目的

 過度なストレスは抑うつなどの心の変化を誘導し、うつ病のリスク因子となります。そこで今回は、うつ病の動物モデルである反復社会挫折ストレスモデルを用いて、反復ストレスが抑うつを誘導するメカニズムを明らかにすることを目的に研究を行ったとのことです。

研究の結果

 反復社会挫折ストレスは、自然免疫受容体(自然免疫のために外来微生物のもつ分子パターンを認識するパターン受容体の総称。その活性化は炎症や免疫応答を引き起こす。)TLR2/4を介して、内側前頭前皮質のミクログリアを活性化するとのこと。また、IL-1aやTNFαといった炎症性サイトカインの発現誘導を介して、内側前頭前皮質の神経細胞の応答性減弱・萎縮・うつ様行動を誘導することがわかったとのことです。

今後の展開

 今回の研究の成果は、うつ病の病態に脳内炎症による内側前頭前皮質の神経細胞の機能変化が重要であることを示しています。また、自然免疫分子を標的とした新たな抗うつ薬の開発につながる可能性を示していることがわかりました。

 今後は、ミクログリアに由来する炎症性サイトカインの作用機序を調べることで、うつ病の病態を担う神経回路の機能変化に迫ることが可能になります。また、ストレスによる抑うつの誘導を引き起こすダメージ関連分子を同定しその機序を調べることで、うつ病の元となる脳内恒常性破綻に迫ることができるとのことです。