血圧調整の仕組みは分子の立体構造に―高血圧症の新たな治療法

京都大学

血圧の調整には、ペプチドホルモンであるアンジオテンシンが結合した「アンジオテンシンⅡ受容体」の立体構造が、重要なものとして知られています。アンジオテンシンは血圧を調整する作用を持つ、生理活性ペプチド(ホルモン)です。

厚生労働省データ

 平成26年度における厚生労働省のデータによると、現在1,000万人が羅患している高血圧性疾患は、年間医療費が1兆9,000億円にのぼるとされています。
健康な長寿社会実現のため、重要とされる高血圧性疾患について、血圧の調整を原子レベルまで明らかにすることで新たな治療法開発を目指しています。

血圧調整の構造

 アンジオテンシンⅡ受容体(ATR)は、血圧調整に重要とされるGタンパク質共役受容体(GPCR)です。ATRには2種類あり、血圧を上げる1型受容体(AT1R)と、血圧を下げる2型受容体(AT2R)が存在します。これら2種類の受容体が協力することで血圧は調整されているのですが、調整を制御しているのが生理活性ペプチドやアンジオテンシンⅡ(AngII)となります。AngIIがどちらの受容体に結合するかで血圧の上昇下降は決まります。そのため、結合を阻害するアンジオテンシン受容体拮抗薬(ARB)が治療薬として用いられています。

血圧の制御

 ATRは臨床的に重要な役割を持っています。疾病予防のためにも血液制御機構の解明は不可欠です。構造情報からATRの機能を解析する試みとして、AT1Rに阻害剤を結合させた構造と、ARBつまりオルメサルタンの結合した構造が明らかとなっています。これらは、AT1Rの不活性型を構造で明らかにしたものです。世界で進んでいる血圧調整に関する研究の中で、アンジオテンシンによる血圧調整を形として明らかとしたことは、研究の重要な成果と考えられます。

研究の成果

 この研究により、AT2Rの構造の結晶化に成功し、その⽴体構造が原⼦レベルで解明されました。結晶化には受容体の⽴体構造を特異的に認識する抗体が必要でしたが、膜タンパク質の⽴体構造を認識する抗体作製法を利⽤し、AT2Rに対しての特異的な抗体を作製することに成功しました。s-AngIIのC 末端がAT2Rのリガンド結合部位の底に配位するよう結合していることも判明し、広い範囲で結合するs-AngIIに対し、オルメサルタンは受容体のリガンド結合ポケットの⼀部しか使っていないことも知られることとなりました。ARBの重⼤な副作⽤には、⾎管浮腫、腎不全、⾼カリウム⾎症、浮動性めまいなどがあります。

高品質な薬剤の開発

 不活性型構造とs-AngIIの結合した活性型の構造情報を比較することで、高選択性・低副作用の高付加価値薬の開発が可能になるかもしれません。同時に、合併症回避につながる情報も得られたことになります。生理活性物質の結合により受容体が活性化されることで、治療薬は受容体に結合し生理活性物質結合を阻害します。既存の薬剤は受容体の⼀部のみを利⽤するものでした。受容体を従来より広範囲に利用することで、より高品質な薬剤の開発が期待されます。