睡眠とは何か?眠気を決定する脳内タンパク質SNIPPs

筑波大学

睡眠要求指標リン酸化蛋白質SNIPPs

「眠気」を決定する大きな手がかりは、80種類に及ぶ脳内のタンパク質のリン酸化でした。脳内の睡眠要求を反映していることから、これらのタンパク質を「睡眠要求指標リン酸化タンパク質SNIPPs(Sleep-Need-Index-Phosphoproteins)」と、命名しました。80のタンパク質のうち69がシナプスの機能や構造に重要であったため、SNIPPsは眠気の実体だけでなく眠りの機能においても重要だと考えられました。

眠気の正体

眠気の正体、役割について、睡眠は未だに謎の多い分野です。「眠気」を示すモデルの1つとして、断眠させて眠気の強まったマウスを準備します。さらに、もう1つの眠気モデルとしてSik3遺伝子に変異を持つSleepy変異マウスを準備します。これら2種類のマウスの脳内で行われる生化学的変化を解析したところ、80種類のタンパク質でリン酸化が進行していることがわかりました。また、眠気の程度に応じてリン酸化が進んでいることも明らかとなり、これらのタンパク質が眠気の分子的実体に関する網羅的研究を推進しました。

これまでの研究

眠気とは何かについてその実体を明らかにしようと、眠らせない(断眠させた)マウスを用いた研究がなされてきました。しかし、断眠した脳と自由に眠った脳を比較するといった従来の実験では、「起きていた」ことと「眠っていた」ことの差と、「眠い」ことと「眠くない」こととの差を、原理的に区別することは不可能でした。さらに、眠らせないことによって蓄積するマウスの強いストレスは避けられず、眠気とストレス反応を区別することはできませんでした。

Sleepy変異マウスの開発

筑波大学の船戸弘正客員教授、柳沢正史機構長/教授らのグループが2016年に報告した Sleepy変異マウスを使った実験では、Sleepy変異マウスは昼夜の睡眠量が正常マウスより大幅に増えいているにも関わらず、野生型マウスより眠気が強いという結果が出ています。Sleepy変異マウスは、SIK3と呼ばれるタンパク質リン酸化酵素の遺伝子変異を持っていることが知られています。2つのマウスを比較した実験により、脳内のAMPキナーゼやプロテインキナーゼCという特定のリン酸化酵素群によるタンパク質リン酸化が強まっていきました。

睡眠要求に対する1つの解明

眠りの機能のひとつとして、シナプス可塑性の維持が学説としてあります。Sleepy変異マウスにおいては、タンパク質リン酸化酵素SIK3の機能獲得変異として睡眠要求が増大すると知られていますが、その際の分子機構については不明のままでした。「SIK3」 と 「SNIPPs」 の関係について調べるため、野生型SIK3タンパク質にFLAGタグを付加したマウスと、変異型SIK3タンパク質にFLAGタグを付加したマウスを使って、脳内のタンパク質の相互作用を調べたところ、変異型SIK3は野生型SIK3に比べ、SNIPPsとの親和性がより高く、より強くリン酸化していることが明らかとなったのです。さらに、SIK阻害薬を脳に投与すると、酵素活性が抑制され、いずれのマウスも睡眠要求が低下することも明らかとなりました。睡眠要求にはSNIPPsのリン酸化が多きく関与していることが示唆される結果となりました。

将来的な睡眠の質向上のために

 眠気には、SNIPPsが睡眠の機能としての学習や記憶においても重要な役割を果たしていることが考えられます。本研究により、眠気とは何か、眠りの機能は何かという根本的な問いに対する解明が進み、将来的に多くの人の睡眠の質向上や睡眠障害の治療法開発に発展することが期待されます。