睡眠周期を決めるタンパク質を分子構造から解明

京都大学

時計遺伝子

2017年にノーベル賞の受賞対象となった研究に、時計遺伝子というものがありました。ヒトを含む生物では、時間を認識する構成が遺伝子に書き込まれていることが明らかになったのです。さらに、時計遺伝子からの時計タンパク質PERに、時計遺伝子自身を抑制するフィードバック機能があることも解明されました。時計遺伝子の発見により、身体の時間を刻む機能が遺伝子にあることが明らかとなりました。しかし、その周期がなぜ24時間であるかということは、明らかになっていません。

遺伝子にプログラム済み

京都大学大学院薬学研究科 は、理化学研究所・大阪大学・千葉大学・デューク NUS 医学大学院(シンガポール)と共同で、時計タンパク質PERを安定させる酵素が、一つの遺伝子 Ck1d から生み出されるものであること、時計遺伝子の身体の時間を刻むシステムが、あらかじめ遺伝子にプログラムされていること、などを明らかにしました。

家族性睡眠相前進症候群

時計遺伝子には、身体の時間を刻むシステムがあらかじめ遺伝子にプログラムされています。例えば、家族性睡眠相前進症候群(FASPS)の患者さんは、夜になると猛烈な睡魔のために午後7時には眠ってしまい、その代わりに午前3時のような早朝に起きてしまうことがあります。これは、睡眠リズムの周期が短いことを原因とする病気ですが、Period2(PER2)という時計遺伝子の突然変異によって起こります。遺伝子が変異すると、PER2タンパク質安定にカギとなるアミノ酸の1つ、セリンがグリシンに置換されます。そのため、PER2タンパク質が不安定となり、体内時計が狂ってしまうのです。

PER2タンパク質

セリンがグリシンに置換されるとPER2タンパク質が不安定になる理由は、タンパク質が機能と安全性を調節するための一般的な方法「リン酸化」が不可能になるからです。セリンがグリシンに変異するとリン酸化ができなくなり、PER2 タンパク質が安定化できなくなります。

タンパク質キナーゼ

今回の研究で、体内時計の安定化に重要な役割を果たすセリンをリン酸化するタンパク質キナーゼを発見しました。この酵素は、カゼインキナーゼ1デルタ(Ck1d)というよく知られている遺伝子にコードされるものでした。そして驚くことに、遺伝子Ckd1は、PER2を不安定にするCk1d1 と、PER2を安定化させる Ck1d2 という2つのキナーゼを生産することも発見しました。さらに、Ck1d1はPER2 を不安定にして体内時計の周期を速めてしまうこと、Ck1d2 は逆にPER2を安定化させて体内時計のペースを抑えること、体内時計の24時間という周期がこれら2つのキナーゼがバランスを取って決まっていること、などが発見されました。これらのバランスが崩れることで、FASPS発症の原因となるのです。

同じ遺伝子が正反対のタンパク質

同じ遺伝子から、正反対の機能を持つタンパク質が生み出されたわけです。Ck1d1とCk1d2はよく似ているものの、全く機能の異なるタンパク質です。どのような機構で両者のどちらのタンパク質になるかについては、全く分かっていません。